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Fibrosi cistica: lo studio di nuove varianti geniche di geni noti e nuovi Stampa E-mail


Interazione funzionale tra la proteina CFTR (alterata nella Fibrosi Cistica) e la proteina SLC26A3 (alterata nella cloridorrea congenita)
Interazione funzionale tra la proteina CFTR (alterata nella Fibrosi Cistica) e la proteina SLC26A3 (alterata nella cloridorrea congenita)


Sovrapposizione dei modelli proteici della betadefensina 1 (blue) e 3 (rossa)
Sovrapposizione dei modelli proteici della betadefensina 1 (blue) e 3 (rossa)


Le CSTs presenti nelle regioni non codificanti di geni umani comprendono molti siti che potrebbero essere considerati funzionali, come ad esempio, esoni non ancora descritti e/o elementi che potrebbero giocare un ruolo chiave nella regolazione dell'espressione genica. Varianti geniche di queste regioni potrebbero essere correlate a un’alterata attività della proteina e potrebbero essere considerate come mutazioni causative di malattia. È stato creato un database per le CST, che mette insieme gli elementi conservati che sono stati riscontrati dalla comparazione genica delle sequenze, effettuata in modo sistematico, tra geni umani coinvolti nella patogenesi di malattie genetiche, e il loro corrispettivo nel topo. Le sequenze nell'uomo e nel topo sono state comparate con un tipo particolare di BLAST, creato per allineare sequenze molto lunghe. Le CSTs sono elencate sia rispettando la struttura esoni/introni che altri parametri biologici. Il database delle CSTs contiene dati provenienti dall'analisi di 1022 geni. Sono state identificate circa 60.000 regioni conservate tra l'uomo e il topo, pari a circa l'8% delle sequenze geniche analizzate. Il nostro gruppo di ricerca ha selezionato circa 50 CSTs tra le regioni introniche del gene CFTR, con un livello di omologia tra il topo e l'uomo >70%. Quindi, in collaborazione con il gruppo di ricerca in bioinformatica del Prof. Paolella, abbiamo iniziato ad analizzare queste sequenze nei seguenti gruppi di pazienti:
i) soggetti affetti da CF portatori di una o entrambe le mutazioni non note anche dopo l'intero scanning del gene CFTR. Questo studio potrebbe dimostrare il ruolo delle CSTs come mutazioni causative di malattia;
ii) altri gruppi di pazienti CF con diversi quadri clinici della malattia (per esempio, fenotipo polmonare severo e lieve; sufficienza e insufficienza pancreatica; presenza o assenza di espressione epatica; forme atipiche monosintomatiche di CF) per verificare se varianti geniche nelle CST possano avere un ruolo nel modulare il fenotipo della CF.
La famiglia dei geni SLC26 codifica un gruppo di proteine che agiscono come canali ionici espressi da diversi tessuti umani. Alcuni di questi sono correlati a malattie umane, come SLC26A3, che è il gene malattia della cloridorrea congenita (CLD), una rara e severa forma di diarrea cronica con perdita di ioni cloro. Il nostro gruppo ha di recente studiato una dozzina di pazienti affetti da CLD confermando la diagnosi clinica e rivelando una serie di nuove mutazioni causative. Questo ha permesso la messa a punto di nuovi protocolli terapeutici che, in uno dei pazienti analizzati ha portato alla remissione della patologia (Berni Canani et al. 2004). Più recentemente, è stato dimostrato che alcuni canali SLC26 interagiscono con la proteina CFTR causando un aumento di 6 volte dell'attività di conduttanza di entrambe queste proteine. Il nostro gruppo di ricerca ha intrapreso alcuni studi sull'interazione tra i due sistemi:
i) abbiamo selezionato un gruppo di pazienti CF con una o entrambe le mutazioni non note dopo l'analisi dell'intera regione codificante del gene CFTR e abbiamo iniziato ad analizzare con procedure di scanning l'intera regione codificante del gene SLC26. Questo studio potrebbe mostrare che varianti geniche nei geni SLC26 possono agire come geni malattia per la CF;
ii) abbiamo selezionato alcuni gruppi di pazienti con diversa espressione clinica della malattia (ad esempio, fenotipo polmonare severo e lieve; sufficienza e insufficienza pancreatica; presenza o assenza di espressione epatica; forme atipiche monosintomatiche di CF) analizzando le varianti geniche di SLC26 per verificare se possano agire come elementi modulatori del fenotipo CF;
iii) abbiamo testato l'espressione in vitro di alcune mutazioni di SLC26A3 e del gene CFTR per verificare se queste varianti possano influenzare l'interazione tra le proteine, testando l'attività funzionale delle due proteine (con studi di elettrofisiologia).

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