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Caratterizzazione biochimica e genetica di Mucopolisaccaridosi, malattia di Fabry e Iperfenilalaninemie

Aurora Daniele

E-mail
aurora.daniele@unicampania.it
Biosketch

POSIZIONE: Professore ordinario presso l'Università della Campania "Vanvitelli". PI at CEINGE – Biotecnologie Avanzate.

 

A. Posizioni

1980 Laurea in Scienze Biologiche (110 summa cum laude), Università di Napoli "Federico II". 1982-1990 Assegno di ricerca presso il CNR. 1991 Ricercatore presso il Baylor College of Medicine (Houston). Professore associato 2002-2010, SSD BIO/10. Professore ordinario presso l'Università di Studi della Campania : "Vanvitelli". PI

 

B. Dichiarazione personale e contributo alla scienza

A. Daniele ha contribuito a numerosi progetti di ricerca concessi dal CNR, Ministero della Salute, Regione Campania e Molise. Relatore a diverse conferenze nazionali e internazionali. A. Daniele è autore di 94 articoli su riviste internazionali peer reviewed e referee per riviste internazionali. A. Daniele ha tenuto corsi nei campi della biochimica generale, della biochimica clinica, della genetica e della biochimica della nutrizione. Le principali attività di ricerca svolte da AD: studi sul ruolo dell’adiponectina in diverse malattie (obesità, distrofia miotonica, broncopneumopatia cronica ostruttiva, disturbi immunitari, cancro), in modelli animali (maiale e topo); Studi sugli effetti molecolari dell’adiponectina in linee cellulari umane (proliferazione, stato infiammatorio e stress ossidativo); analisi molecolare di PKD1 e 2 nella malattia renale policistica autosomica dominante.

Allegati
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Ricerca

Recenti studi hanno dimostrato che il tessuto adiposo svolge un ruolo importante nella regolazione di processi infiammatori ed immunitari attraverso la produzione di mediatori bioattivi chiamati adipochine. Tra le adipochine, l'adiponectina è coinvolta nella regolazione del metabolismo del glucosio e dei lipidi, modulando l'azione dell'insulina; l’adiponectina possiede inoltre proprietà anti-infiammatorie esercitando effetti protettivi sullo sviluppo di patologie associate all'obesità. L'espressione dell’adiponectina nel siero di soggetti sani è di circa 5-30 mg/ml, rappresentando lo 0,01% delle proteine totali. Nei pazienti con malattie metaboliche come quelle legate all'obesità, i livelli di adiponectina diminuiscono considerevolmente. L’adiponectina circola nel siero sottoforma di oligomeri di diverso peso molecolare: trimeri (basso peso molecolare: LMW), esameri (medio peso molecolare: MMW) e forme ad alto peso molecolare (HMW). Diverse evidenze suggeriscono che lo stato di oligomerizzazione dell’adiponectina influisce sull'attività biologica della proteina; infatti gli oligomeri HMW rappresentano gli oligomeri con la più alta elevata biologica. L’adiponectina svolge le sue funzioni benefiche attraverso il legame a tre recettori, AdipoR1 e AdipoR2, ampiamente espressi in vari tessuti e organi e T-caderina, principalmente espressa su cellule endoteliali. I nostri progetti di ricerca si concentrano sullo studio dell'adiponectina, della sua espressione oligomerica e dei suoi recettori in diversi tipi di patologie: obesità e malattie correlate, malattie immunologiche e cancro, con l'obiettivo di chiarire il possibile uso dell'adiponectina come biomarcatore. Inoltre, attraverso studi in vitro in linee cellulari, esploriamo i meccanismi molecolari alla base della regolazione adiponectina, nonché gli effetti esercitati dall’adiponectina stessa su processi cellulari come proliferazione, infiammazione, stress ossidativo.

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è una malattia genetica caratterizzata dalla crescita di numerose cisti nei reni. L'ADPKD è causata da mutazioni nel gene PKD1 e PKD2, recettori canale. La nostra attività è focalizzata sullo sviluppo di un'analisi molecolare rapida ma affidabile di questi due geni coinvolti nell'ADPKD. Stiamo esplorando un approccio di sequenziamento di nuova generazione per eseguire l'analisi molecolare dei geni PKD1 e PKD2.

Linee di Ricerca

A) RUOLO DELL’ADIPONECTINA NELLA PREVENZIONE DELL'OBESITÀ E DEL SINDROME METABOLICO

L'adiponectina è un ormone proteico prodotto dal tessuto adiposo e secreto nel siero; esso è coinvolto nella regolazione del metabolismo del glucosio e dei lipidi, nella modulazione dell'azione dell’insulina, possiede proprietà anti-infiammatorie e anti-aterosclerotiche esercitando effetti protettivi sullo sviluppo delle patologie associate all’obesità. L'espressione dell’adiponectina nel siero di soggetti sani è di circa 5-30 mg/ml, rappresentando lo 0,01% delle proteine totali. Nei pazienti con malattie metaboliche, i livelli di adiponectina diminuiscono considerevolmente. L’adiponectina circola nel siero sottoforma di oligomeri di diverso peso molecolare. Questa adipochina circola infatti sottoforma di tre complessi oligomerici, trimeri (basso peso molecolare: LMW), esameri (medio peso molecolare: MMW) e forme ad alto peso molecolare (HMW). C'è un crescente interesse per il ruolo di questi complessi hanno nel metabolismo e nell’obesità, poiché diverse evidenze suggeriscono che lo stato oligomerico influisce sull'attività biologica dell'adiponectina. Recentemente è stato dimostrato che le isoforme HMW rappresentano gli oligomeri con l'attività biologica più alta in quanto correla con vari disturbi metabolici. L’adiponectina svolge le sue funzioni benefiche attraverso tre recettori, AdipoR1 e AdipoR2 che appartengono alla famiglia di sette recettori transmembrane e sono ampiamente espressi in vari tessuti e organi e T-cadherin, principalmente espressi su cellule endoteliali Il gene dell'adiponectina, ApM1, mappa sul cromosoma 3 e consiste di 3 esoni. Nell’obesità e patologie correlate, i livelli sierici dell’adiponectina si riducono e il meccanismo d’azione della proteina stessa risulta ridotto o alterato. Il nostro gruppo di ricerca si occupa di caratterizzare: a) il gene ApM1 in una popolazione di soggetti severamente obesi; b) i livelli sierici dell’adiponectina in pazienti adulti e pediatrici affetti da obesità e/o patologie metaboliche correlate c) i meccanismi molecolari d’azione dell’adiponectina nell'obesità d) l’espressione dei recettori dell’adiponectina nel tessuto adiposo da pazienti affetti da obesità e sottoposti a chirurgia bariatrica.

B) RUOLO DELL’ADIPONECTINA NEL CANCRO DEL POLMONE E DEL COLON

Recenti studi hanno dimostrato che il tessuto adiposo è un organo endocrino che secerne una varietà di ormoni noti come adipocitokine. Evidenze epidemiologiche suggeriscono un'associazione tra obesità, iperinsulinemia e rischio di diversi tipi di cancro. Tuttavia, i dati relativi all’adiponectina nel siero di pazienti oncologici sono contrastanti, riportando sia alti che bassi che inmodificati livelli di adiponectina. Anche gli studi in vitro hanno riportato risultati contrastanti: alcuni autori hanno riportato che l'adiponectina esercita effetti pro-proliferativi, mentre altri hanno dimostrato un ruolo inibitorio in diversi modelli cellulari di carcinoma. I nostri studi esplorano la possibilità di utilizzare l'adiponectina come marcatore diagnostico e prognostico nel cancro del polmone e del colon. Inoltre, analizziamo gli effetti molecolari dell'adiponectina in termini di proliferazione, apoptosi, infiammazione e stress ossidativo in modelli cellulari. I nostri dati aiuteranno a capire se l'adipoctina ed i suoi recettori possono rappresentare uno strumento utile per il follow-up dei pazienti con cancro del polmone e del colon rafforzando un ruolo diretto dell’adiponectina nella carcinogenesi.

C) RUOLO DELL’ADIPONECTINA IN DISORDINI DEL SISTEMA IMMUNE

Il tessuto adiposo è un organo attivo coinvolto non solo nell'omeostasi energetica, ma anche nelle funzioni infiammatorie ed immunitarie. Esso svolge un ruolo importante nell'infiammazione e nell'immunità producendo mediatori bioattivi chiamati adipochine. Tra le adipochine, l'adiponctina ha effetti anti-infiammatori e immunosoppressivi che inibiscono l'attività fagocistica dei macrofagi, diminuendo il fattore-alfa di necrosi tumorale (TNF-z) e la produzione di interleuchina 6 (IL)-6. L'immunodeficienza variabile comune (CVID) è un grave disturbo da immunodeficienza che compromette il sistema immunitario. I pazienti affetti da CVID sono altamente suscettibili alle infezioni da batteri, o più raramente, virus e spesso sviluppano infezioni ricorrenti e cancro. La sclerosi multipla è una condizione neurologica che colpisce il sistema nervoso centrale. È una malattia demielinizzante in cui le cellule nervose ed il midollo spinale sono danneggiati. Tale danno interrompe la capacità di parti del sistema nervoso di comunicare, con conseguenti segni e sintomi, tra cui deficit fisici e mentali. Le nostre attività di ricerca si concentrano sulla valutazione dell’adiponectina totale e dei suoi oligomeri in pazienti affetti da CVID e sclerosi multipla prima e dopo infusione con immunoglobuline (trattamento di routine per i pazienti affetti da CVID). Inoltre, i nostri studi valutano i meccanismi molecolari alla base della modulazione dell’adiponectina in CVID e sclerosi multipla valutando l'espressione di AdipoR1, AdipoR2 e T-cadherina sui leucociti del sangue periferico. Inoltre, dal momento che il sistema immunitario è influenzato da diverse citochine, la valutazione dell’espressione di IL-2, IL-6, IL-10, TNF, e IFN nel siero dei pazienti e controlli può fornire informazione utili di correlazione tra adiponectina e citochine. I nostri studi chiariranno se l’adiponectina può rappresentare un biomarcatore nella gestione terapeutica dei pazienti affetti da disturbi del sistema immunitario.

D) ANALISI MOLECOLARE DI PKD1 E 2 IN PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA RENALE POLICISTICA AUTOSOMICA DOMINANTE

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è una malattia genetica caratterizzata dalla crescita di numerose cisti nei reni. È il disturbo ereditario più comune tra le malattie renali. Solitamente i sintomi si sviluppano intorno ai 30/40 anni di età, ma possono iniziare anche durante l'infanzia. I sintomi più comuni sono dolore alla schiena e ai lati della tessa, e mal di testa ricorrenti. Altri sintomi includono formazione di cisti del fegato e al pancreas, infezioni del tratto urinario, valvole cardiache anormali, alta pressione sanguigna, calcoli renali, aneurismi cerebrali, e diverticolosi. Circa il 90% di tutti i casi di malattia renale policistica sono ereditati in modo autosomico dominante. L'ADPKD è causata da mutazioni nel gene PKD1 e PKD2, recettori canale. La nostra attività è focalizzata sullo sviluppo di un'analisi molecolare rapida ma affidabile di questi due geni coinvolti nell'ADPKD. Stiamo esplorando un approccio di sequenziamento di nuova generazione per eseguire l'analisi molecolare dei geni PKD1 e PKD2.

Gruppo di Ricerca

 

- Maria Ludovica Monaco (contratto di collaborazione coordinata e continuativa per attività di diagnosi del rene policistico e di indagini biochimiche delle mucopolisaccaridosi presso CEINGE – Biotecnologie Avanzate)

- Rita Polito (borsista di ricerca – Università degli Studi di Napoli “Federico II”)

- Ersilia Nigro (assegnista di ricerca – progetto Valere 2018 Università degli Studi della Campania “Vanvitelli”)

- Marta Mallardo (dottoranda in Scienze biomolecolari – Università degli studi della Campania “L. Vanvitelli”)

 

Le pubblicazioni più rilevanti

 

1. Adiponectin expression and genotypes in Italian people with severe obesity undergone a hypocaloric diet and physical exercise program. Corbi, G., Polito, R., Monaco, M.L., (...), Daniele, A., Nigro, E. 2019 Nutrients 11(9),2195.

2. Adiponectin profile at baseline is correlated to progression and severity of multiple sclerosis. Signoriello, E., Lus, G., Polito, R., (...), Nigro, E., Daniele, A. 2019 European Journal of Neurology 26(2), pp. 348-355

3. Nutritional factors influencing plasma adiponectin levels: results from a randomised controlled study with whole-grain cereals. Polito R., Costabile G., Nigro E., (...), Daniele A., Annuzzi G. 2019 International Journal of Food Sciences and Nutrition. 2019 Oct 22:1-7.

4. Adiponectin and colon cancer: evidence for inhibitory effects on viability and migration of human colorectal cell lines. Nigro, E., Schettino, P., Polito, R., (...), De Palma, G.D., Daniele, A. 2018 Molecular and Cellular Biochemistry 448(1-2), pp. 125-135.

5. Total and high molecular weight adiponectin expression is decreased in patients with common variable immunodeficiency: Correlation with Ig replacement therapy. Pecoraro, A., Nigro, E., Polito, R., (...), Daniele, A., Spadaro, G. 2017 Frontiers in Immunology 8(JUL),895.