Alessandro Fraldi
Alessandro Fraldi, è attualmente Professore Associato di Genetica Medica, presso il Dipartimento di Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Napoli "Federico II". È anche Membro di Facoltà della Scuola Europea di Medicina Molecolare (SEMM).
Dal 2004 al 2011 si è formato come postdoc presso il Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM) di Napoli e il “Lysosomal Disease Research Unit” del Woman’s and Children’s Hospital, Adelaide, Australia. Dal 2012 al 2020 è stato Faculty and Investigator (Molecular Therapy Program) presso il TIGEM. Nel 2021 si è trasferito al CEINGE, dove attualmente dirige un laboratorio.
Il Dr. Fraldi è un esperto di malattie da accumulo lisosomiale ed ha un interesse specifico sia nello studio dei meccanismi alla base della neurodegenerazione che nello sviluppo di strategie terapeutiche.
È autore di oltre 40 articoli originali (peer-reviewed) pubblicati sulle riviste internazionali di alto livello scientifico tra cui EMBO Molecular Medicine, Molecular Therapy, Developmental Cell ed EMBO Journal. La sua ricerca è attualmente finanziata dalla Fondazione Sanfilippo Children’s, dalla Fondazione Cure Sanfilippo, da Orphan Disease Center (Penn University) e dalla Fondazione Telethon per le malattie rare.
Negli anni il Dr. Fraldi ha accumulato esperienza nello studio delle malattie da accumulo lisosomiale (LSD), un gruppo di malattie metaboliche ereditarie caratterizzate da disfunzione lisosomiale e grave coinvolgimento neurologico. La ricerca del Dr. Fraldi si concentra principalmente sullo studio dei determinanti molecolari alla base dei processi neurodegenerativi nelle LDS e nello sviluppo di strategie innovative per il trattamento della neuropatologia di questi gravi disturbi.
1. Disfunzione lisosomiale e aggregazione proteica nei processi neurodegenerativi
La disfunzione della pathway degradativa autofagica-lisosomiale rappresenta un attore cruciale nel determinare i processi neurodegenerativi, in particolare nelle LSD. Recentemente, studiando modelli murini di mucopolisaccaridosi (MPS), una famiglia di LSD causata da una carenza congenita degli enzimi lisosomiali necessari per la degradazione dei GAG, abbiamo scoperto che la deposizione progressiva di più proteine amiloidi nelle cellule neuronali è un fattore importante che causa la disfunzione autofagica. I nostri dati aprono nuove strade sia nello studio dei meccanismi che collegano l'aggregazione proteica e l'autofagia sia nello sviluppo di nuove terapie per le MPS basate sull'inibizione dell'aggregazione proteica
2. Sviluppo di strategie terapeutiche innovative per il trattamento della patologia nervosa nelle mucopolisaccaridosi.
Una linea di ricerca nel laboratorio del Dr. Fraldi è focalizzata sullo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per il trattamento della patologia nervosa nelle LSD (in particolare nelle MPS) basati sia sull'uso di vettori virali adeno-associati (AAV) per trasferire il gene terapeutico al cervello che su piccole molecole in grado di prevenire i processi neurodegenerativi:
a) Il team del Dr Fraldi è stato il primo a sperimentare l'uso di varianti ingegnerizzate di enzimi lisosomiali (enzimi lisosomiali chimerici) per migliorare sia la loro biodisponibilità che l'efficienza di trasferimento al cervello mediante vettori virali (AAV). Stiamo ora studiando l'uso di varianti mutate "ad hoc" di enzimi lisosomiali in grado di potenziare la loro attività catalitica (varianti "superattive") allo scopo di migliorare il potenziale terapeutico degli approcci basati sia su vettori AAV che sulla terapia enzimatica sostitutiva nel trattamento delle MPS.
b) Stiamo studiando l'uso di piccole molecole in grado di inibire la deposizione di proteine amiloidi per prevenire i processi neurodegenerativi nelle MPS. Questi studi sono basati su precedenti studi di prova di efficacia che dimostrano che l'uso di CLR01, un potente inibitore ad ampio spettro dell'aggregazione delle proteine amiloidi protegge efficacemente dai processi neurodegenerativi nella MPS di tipo IIIA, una delle forme più gravi di MPS.
- Monaco A, Maffia V,Sorrentino NC, Sambri I, Ezhova Y, Giuliano T, Cacace V, Nusco E, De Risi M, De Leonibus E, Schrader, T, Klärner FG, Bitan G, Fraldi A*. The amyloid inhibitor CLR01 relieves autophagy and ameliorates neuropathology in a severe lysosomal storage disease. Molecular Therapy, 2020. Apr 8;28(4):1167-1176. doi:10.1016/j.ymthe.2020.02.005
- Sambri I, D’Alessio R, Ezhova Y, Giuliano T, Sorrentino NC, Cacace V, De Risi M, Cataldi M, Annunziato L, De Leonibus E and Fraldi, A*. Lysosomal dysfunction disrupts presynaptic maintenance and restoration of presynaptic function prevents neurodegeneration in lysosomal storage diseases. EMBO Molecular Medicine, 2017. 9, 112-132 -cover highlight-
- Sorrentino NC, Cacace V, De Risi M, Maffia V,Strollo S, Tedesco N, Nusco E, RomagnoliN, Ventrella D, Huang Y, Liu N, Kalled SL, Choi VW, De Leonibus E, Fraldi A*. Enhancing the therapeutic potential of sulfamidase for the treatment of Mucopolysaccharidosis IIIA Molecular Therapy- MCD, 2019. Oct 28;15:333-342
- Fraldi A*, Klein AD, Medina DL, Settembre C. Brain Disorders Due to Lysosomal Dysfunction. Annu Rev Neurosci. 2016 Jul 8;39:277-95. *corresponding author
- Sorrentino NC, D’Orsi L, Monaco C, Nusco E, Sambri I, Spampanato C, Polishhuck EV, Saccone P, De Leonibus E, Ballabio A, Fraldi A*. A highly secreted sulfamidase engineered to cross the blood-brain barrier corrects the CNS pathology of mice with mucopolysaccharidoses type IIIA. EMBO Molecular Medicine, 2013 May; 5(5):675-90