Tumori ereditari del colon retto lab
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Inherited Colorectal Cancer LAB

Hereditary colorectal cancer: familial polyposis

Colorectal cancer is the third tumor and the second most common cause of cancer death worldwide, with an estimated 800,000 deaths in 2018.


Within the CRC totals, 80% is represented by sporadic forms, about 10% by hereditary forms, while about 20-30% is represented by family forms.

In hereditary forms the alteration of a single gene, transmitted through the germ line, causes a marked family predisposition to the development of colorectal cancer. Among these, familial polyposis syndromes are a very heterogeneous group of rare diseases that, overall, account for about 1% of all CRCs. Familial polyposis is classically distinguished in adenomatous polyposis and hamartomatous polyposis. The former are characterized by the onset of adenomatous polyps of the gastrointestinal tract which, if not removed in time, are certainly transformed into carcinoma; hamartomatous polyposis syndromes, on the other hand, are characterized by the onset of multiple hamartomatous polyps of the gastrointestinal tract and increased risk of developing tumors in other sites.

 

Following are the main hereditary syndromes and genes whose alterations will cause the onset:

                                   syndrome                                                                                     associated gene

  • Familial adenomatous polyposis (FAP)                                                   APC, AXIN-2
  • MUTYH-associated polyposis (MAP)                                                       MUTYH, NTHL1
  • "polymerase proofreading-associated" Polyposis                            POLD1, POLE   
  • Peutz-Jeghers syndrome (PJS)                                                                    STK11/LKB1
  • Child and juvenile polyposis syndrome (JPS)                                        SMAD4, BMPR1A
  • PTEN Hamartoma tumor syndrome (PHTS)                                         PTEN
  • PHTS-like syndromes                                                                                     SDHB, SDHD, AKT, PI3KCA

 

The role in clinical testing of genetic tests for familial gastrointestinal polyposis syndromes is to:

  • characterize the affected subjects at the molecular level and carry out the predictive test for asymptomatic subjects belonging to families at risk;
  • assess the risk for descendants;
  • make the differential diagnosis between the various syndromes of hereditary colorectal cancers, when necessary.

 

It therefore allows to carry out a correct follow-up of the patient carrying a pathogenetic variant, preventing the onset of carcinoma or, alternatively, to exclude from the clinical screening program the subjects who, not being carriers of the pathogenetic variant identified in the proband, do not they are at high risk of developing the disease, but they present a risk of developing colorectal cancer equal to that estimated for the general population. Genetic tests for familial gastrointestinal polyposis syndromes are therefore an essential tool for a correct characterization and correct follow-up of the proband and for performing a presymptomatic diagnosis of subjects belonging to families at risk.

TUMORI EREDITARI DEL COLON RETTO NON POLIPOSICI

Il Laboratorio di “Tumori ereditari del Colon Retto non Poliposici” consta di due settori: la Consulenza oncogenetica “pre e post-” test dei tumori ereditari colorettali ed il laboratorio di diagnostica molecolare, operante all’interno del CEINGE.

Il tumore ereditario non poliposico del colon è noto anche come sindrome di Lynch, che è una malattia genetica con un’ereditarietà autosomica dominante e una penetranza del 80-90%. È caratterizzata da un elevato rischio (fino all’85%) di sviluppare tumori del colon-retto, nonché tumori in sedi extra-coliche, quali il cancro dell’endometrio (rischio fino al 60%), ovaio e stomaco (rischio fino al 12%), tumori cerebrali, sebacei, renali, uretere, vie biliari e piccolo intestino con un rischio complessivo di ~15%. Di solito i tumori del colon-retto tipici della sindrome di Lynch mostrano un esordio precoce (~42 anni) rispetto ai tumori colonrettali sporadici (~ 69 anni). Tale sindrome è associata a mutazioni germinali in uno dei geni (MLH1, MSH2, PMS2, MSH6, MLH3 e MSH3) che codificano per le proteine del complesso del MisMatch Repair (MMR). La presenza di una mutazione patogenetica in uno di questi geni MMR determina il malfunzionamento del sistema di riparazione MMR del DNA. I microsatelliti, proprio per la loro natura ripetitiva, possono essere considerati un bersaglio di un sistema MMR deficiente. Infatti, l’instabilità dei microsatelliti (MicroSatellite instabiity, MSI) è riscontrata in ~90-95% dei tumori correlati alla sindrome di Lynch e può, quindi, essere considerata come un marcatore del mancato funzionamento del sistema di riparazione MMR. La “MSI” è presente anche nel 15% dei tumori colon-rettali sporadici e in questi casi non è dovuto a mutazioni germinali nei geni MMR ma alla perdita di funzione di MLH1 dovuta all’ipermetilazione del suo promotore; questa condizione è associata alla mutazione V600E del gene BRAF. Un numero cospicuo di soggetti con un fenotipo simile a quello della sindrome di Lynch (cosiddetto fenotipo Lynch-Like) non presentano mutazioni nei geni MMR ma in altri geni quali, EPCAM, PALB2, POLE, POLD1, etc.)

La diagnosi molecolare di Sindrome di Lynch e Sindrome di Lynch-Like può essere utilizzata per confermare un sospetto diagnostico e per effettuare la diagnosi presintomatica negli individui a rischio, che dovranno, essere sottoposti allo specifico programma di sorveglianza endoscopica previsto per i soggetti portatori di una mutazione patogenetica. Tale diagnosi viene eseguita mediante lo screening di 25 geni analizzati in Next generation seguencing (NGS) per la caratterizzazione di mutazioni puntiformi e mediante Multiple Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) dei geni MMR, per identificare ampi riarrangiamenti genici. Infine, il test MSI e l’analisi della mutazione V600E del gene BRAF eseguito sul DNA estratto da tessuto tumorale, oltre al ruolo chiave che riveste nel porre il sospetto di sindrome di Lynch, ha anche una funzione molto importante nel suggerire l’eventuale approccio terapeutico a cui dovranno sottoporsi i soggetti che presentano un tumore colon-rettale (ereditario e/o sporadico) con alta Instabilità dei Microsatelliti.

Supervisor for reporting

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