Alessandro Usiello

Il D-aminoacido libero, D-aspartato, è presente ad elevati livelli nelle fasi di sviluppo del cervello e funge da agonista dei recettori NMDA. Pertanto, un’alterazione del suo metabolismo può influire sui disturbi del neurosviluppo. A tal riguardo, ridotti livelli di D-aspartato sono stati riscontrati nel cervello di pazienti con schizofrenia. L’ipotesi perseguita è che il D-aspartato costituisca una molecola di segnalazione della neurotrasmissione glutammatergica molto importante sia per uno sviluppo fisiologico del cervello che per una sua corretta funzionalità. Allo scopo di chiarire il significato biologico del D-aspartato durante lo sviluppo cerebrale, il gruppo di ricerca diretto dal Prof. Usiello sta svolgendo una caratterizzazione comportamentale di un nuovo modello murino in cui l’espressione dell’enzima che catabolizza il D-aspartato, D-aspartato ossidasi, è anticipata agli stadi embrionali. In particolare, si sta indagando se l’assenza del D-aspartato causi anomalie del filtro sensorimotorio, attenzionali, cognitive, sociali, tipiche dei disturbi psichiatrici. E’ inoltre in corso uno studio volto a caratterizzare l’impatto della deplezione di D-aspartato da un punto di vista neurochimico, molecolare e morfologico sia nelle fasi di sviluppo del cervello che nell’età adulta. Infine, il laboratorio del Prof Usiello sta valutando se l’alterazione del metabolismo del D-aspartato influisca sull’espressione di geni che codificano per proteine coinvolte nella sinapsi glutammatergica.

Il gruppo del Prof. Usiello lavora da circa 15 anni sul potenziale ruolo della piccola proteina legante GTP, Rhes, nella fisiopatologia del corpo striato, dove è altamente espressa. Lo striato rappresenta il più grande nucleo dei gangli della base, coinvolto nella modulazione delle funzioni motorie e nei diversi aspetti della cognitività, motivazione, rafforzamento e percezione della ricompensa, le cui alterazioni sono associate ad una varietà di disturbi psicomotori, che vanno da patologie neurologiche, come la malattia di Parkinson (MP), a disturbi psichiatrici, tra cui schizofrenia e tossicodipendenza. Pertanto, il Prof. Usiello ha utilizzato un modello murino geneticamente modificato (KO), caratterizzato dalla delezione costitutiva del gene Rhes. I risultati finora ottenuti dal suo gruppo hanno documentato, per la prima volta, che, oltre ai roditori, Rhes è espresso praticamente in tutti i neuroni dopaminocettivi, ossia i neuroni spinosi medi di proiezione, nello striato della scimmia oltre che dell’uomo, dove influenza la trasmissione mediata dalla dopamina e dall'adenosina. A tal riguardo, il Prof. Usiello ha trovato che i topi Rhes KO hanno mostrato alterazioni nei fenotipi che ricordano la malattia psichiatrica nell'uomo, compresi i deficit sensorimotori e, cosa più interessante, una drammatica esacerbazione delle risposte comportamentali innescate da caffeina, fenciclidina, amfetamina e cocaina. Inoltre, basandosi sull'idea che Rhes lega attiva mTORC1, uno dei principali modulatori positivi delle discinesie indotte dalla L-DOPA nei modelli di MP roditori, il gruppo del Prof. Usiello ha scoperto che la mancanza di Rhes attenua tali disturbi motori nei topi Rhes KO, lesionati con 6-OHDA. In linea con un potenziale ruolo di Rhes nella modulazione dell'innervazione della dopamina, le ricerche svolte dal gruppo del Prof. Usiello hanno evidenziato una significativa riduzione nei livelli di mRNA di Rhes nello striato del modello di scimmia di MP, trattato con la neurotossina MPTP. Complessivamente, questi dati sottolineano che Rhes sta emergendo come un attore importante nell'orchestrare i processi fisiologici striatali, di potenziale interesse sia per i disturbi psichiatrici sia per quelli neurologici.